Cam Túc là từ hợp thành được sử dụng lần đầu tiên vào thời Nhà Tống, bao gồm hai châu (州) của thời nhà Tùy và Nhà Đường là: Cam Châu (khu vực xung quanh Trương Dịch) và Túc Châu (khu vực xung quanh Tửu Tuyền).

Trong thời tiền sử, Cam Túc là khu vực của một số nền văn hóa thuộc thời kỳ đồ đá mới. Nền văn hóa Đại Địa Loan (大地灣文化), với hàng loạt các cổ vật có giá trị đáng kể đã được khai quật, đã thịnh vượng ở khu vực phía đông Cam Túc vào khoảng từ năm 6000 TCN tới khoảng năm 3000 TCN . Nền văn hóa Mã Gia Diêu (馬家窯文化) và một phần của nền văn hóa Tề Gia (齊家文化) cũng có gốc rễ từ Cam Túc tương ứng là vào khoảng 3100 TCN tới 2700 TCN và 2400 TCN tới 1900 TCN.

Nước Tần (秦), sau này trở thành nhà nước sáng lập của đế quốc Trung Hoa, đã bắt đầu từ khu vực đông nam của Cam Túc, đặc biệt là khu vực Thiên Thủy (天水). Họ Tần được cho là có nguồn gốc từ khu vực này . Các lăng mộ thời Tần và các cổ vật đã được khai quật tại Phóng Mã Than (放馬灘) tháng 6 năm 1986 gần Thiên Thủy, bao gồm một bản đồ khoảng 2.200 năm tuổi về huyện Khuê Phụ (圭阝) thời Tần Thủy Hoàng năm thứ 8 (khoảng năm 239 TCN) .

Trong thời kỳ phong kiến, Cam Túc là một tiền đồn chiến lược quan trọng và là mắt xích thông tin liên lạc cho đế quốc Trung Hoa, do hành lang Hà Tây (河西走廊) chạy dọc theo "cổ" của tỉnh này. Nhà Hán đã mở rộng Vạn Lý Trường Thành dọc theo hành lang này, cũng như xây dựng các thị trấn-pháo đài chiến lược Ngọc Môn Quan (gần Đôn Hoàng) và Dương Quan dọc theo nó. Các dấu tích của tường thành và các thị trấn này cho đến nay vẫn có thể còn được tìm thấy. Nhà Minh cũng đã xây dựng tiền đồn Gia Dục Quan (嘉峪关) tại Cam Túc. Về phía tây Ngọc Môn Quan và dãy núi Kỳ Liên, ở phía tây bắc tỉnh này, người Nguyệt Chi, Ô Tôn và các bộ lạc du cư khác đã từng cư trú tại đó (Sử ký, 123), đôi khi được nhắc đến trong địa chính trị khu vực của đế quốc. Nằm dọc theo con đường tơ lụa, Cam Túc đã từng là một tỉnh quan trọng về mặt kinh tế, cũng như là con đường truyền tải văn minh đông-tây. Các chùa, chiền và hang động Phật giáo , chẳng hạn tại hang Mạc Cao (hang ngàn Phật) và hang Mạch Tích Sơn chứa các bích họa có giá trị nghệ thuật và lịch sử. Dạng nguyên thủy của giấy được viết bằng chữ Hán có niên đại vào khoảng năm 8 TCN đã được phát hiện tại khu vực của một pháo đài nhà Tây Hán gần Ngọc Môn Quan vào tháng 8 năm 2006 .

Các trận động đất, khô hạn và đói kém xảy ra thường xuyên có xu hướng làm chậm sự phát triển kinh tế của tỉnh cho tới gần đây, khi người ta dựa trên sự giàu có các nguồn khoáng sản của tỉnh để bắt đầu phát triển để trở thành một trung tâm công nghiệp quan trọng. Trận động đất tại Cam Túc mạnh 8,6 độ Richter đã làm khoảng 180.000 người chết vào năm 1920, và một trận động đất khác với cường độ 7,6 đã giết chết khoảng 70.000 người vào năm 1932.